Regulering van geneesmiddelen: GMP en API's

De vervaardiging en distributie van geneesmiddelen wordt streng gereguleerd; niet alleen door nationale wetgeving, maar vooral ook door internationale wet- en regelgeving. De Europese Unie heeft de in de lidstaten bestaande wetgeving getracht te harmoniseren in Richtlijn 2001/83/EG tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende de regulering van geneesmiddelen voor menselijk gebruik.

 

GMP is een systeem van kwaliteitswaarborgen

Een veelgehoorde koepelterm bij de regulering van geneesmiddelen is Good Manufacturing Practices (GMP). Good Manufacturing Practices is een systeem van kwaliteitswaarborgen dat wordt gehanteerd binnen de levensmiddelenindustrie, de schoonheidsproductenindustrie en de geneesmiddelenindustrie.

 

Productie en controle van pharmaceuticals

Rechtvaardiging voor het opstellen van deze Richtlijn wordt gevonden in artikel 95 EG-Verdrag (oud). Blijkens de considerans bij de Richtlijn wordt handel tussen lidstaten belemmerd door het bestaan van dispariteiten in de wetgeving betreffen de productie van en de controle op ‘pharmaceuticals’. De Richtlijn beoogt die verschillen op te heffen en een ‘level playing field’ te creëren.

(1)

‘Richtlijn65/65/EEG van de Raad van 26 januari 1965 betreffende de aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen inzake farmaceutische specialiteiten, Richtlijn 75/318/EEG van de Raad van 20 mei 1975 betreffende de onderlinge aanpassing van de wetgevingen van de lidstaten inzake de analytische, toxicologisch-farmacologische en klinische normen en voorschriften betreffende proeven op geneesmiddelen, de TweedeRichtlijn75/319/EEG van de Raad van 20 mei 1975 betreffende de aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen inzake farmaceutische specialiteiten, Richtlijn89/342/EEG van de Raad van 3 mei 1989 tot uitbreiding van de werkingssfeer van de Richtlijnen 65/65/EEG en 75/319/EEG en tot vaststelling van bijkomende bepalingen voor immunologische geneesmiddelen bestaande uit vaccins, toxinen, serums of allergenen, Richtlijn89/343/EEG van de Raad van 3 mei 1989 tot uitbreiding van de werkingssfeer van de Richtlijnen65/65/EEGen75/319/EEG en tot vaststelling van bijkomende bepalingen voor radiofarmaceutica, Richtlijn89/381/EEGvandeRaad van 14 juni 1989 tot uitbreiding van de werkingssfeer van de Richtlijnen 65/65/EEG en 75/319/EEG betreffende de aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen inzake farmaceutische specialiteiten en tot vaststelling van bijzondere bepaling en voor uit menselijk bloed of plasma bereide geneesmiddelen, Richtlijn92/25/EEG van de Raad van 31 maart 1992 betreffende de groothandel in geneesmiddelen voor menselijk gebruik, Richtlijn92/26/EEG van de Raad van 31 maart 1992 betreffende de indeling van geneesmiddelen voor menselijk gebruik, Richtlijn92/27/EEG van de Raad van 31 maart 1992 betreffende de etikettering en de bijsluiter van geneesmiddelen voor menselijk gebruik, Richtlijn92/28/EEG van de Raad van 31 maart 1992 betreffende reclame voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik alsmede Richtlijn 92/73/EEG van de Raad van 22 september 1992 tot uitbreiding van het toepassingsgebied van de Richtlijnen65/65/EEG en 75/319/EEG betreffende de aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen inzake geneesmiddelen en tot vaststelling van aanvullende bepalingen voor homeopathische geneesmiddelen, zijn herhaaldelijk en ingrijpend gewijzigd. Derhalve dienen zij,  zowel om redenen van rationele ordening van de tekst als om redenen van duidelijkheid,  te worden gecodificeerd door de ze in één tekst samen te brengen.’

 

Sub 3 van de considerans bij de Richtlijn sluit daarbij aan door te bepalen dat de te formuleren maatregelen de vrijheid van goederen in stand dienen te houden en de ontwikkelingen binnen de farma niet actief belemmerd mogen worden.

(3)    ‘Evenwel moet dit doel worden bereikt door maatregelen die de ontwikkeling van de farmaceutische industrie en de handel in geneesmiddelen binnen de Gemeenschap niet mogen afremmen.’

 

Bescherming van ‘public health’

Daarnaast richt de Richtlijn zich op de bescherming van ‘public health’ in ruime zin. De Richtlijn dient derhalve voor een algemene inkadering te zorgen. Kort en goed: de Richtlijn bevat harmoniserende maatregelen ten behoeve van de vervolmaking van de interne markt met als belangrijk nevendoel de bescherming van de volksgezondheid.

 

Risico’s voor de volksgezondheid

Juist dit nevendoel heeft met de invoering en implementatie van Richtlijn 2011/62/EU een belangrijke impuls gekregen. Achtergrond van de totstandkoming van de Richtlijn is de toename in ongereguleerde (‘zwarte markt’) handel in geneesmiddelen (met name via online shops) en de daaruit voortvloeiende risico’s voor de volksgezondheid. Het gaat hier om online verkoop via webwinkels zonder groothandelsvergunning. Immers: gebruik van deze farmaceutica wordt niet getoetst door een medisch professional.

 

Vervuiling en omkatting

Bovendien zijn dergelijke middelen onveilig door vervuiling of omkatting. Toch komen deze middelen vaak ook in de legale distributieketen terecht. Zij zijn met het blote oog niet of nauwelijks van echte geneesmiddelen te onderscheiden, zelfs niet door de ervaren professional. Behoeft weinig betoog dat gebruik van deze middelen zeer gevaarlijk kan zijn.  

 

Geneesmiddelenwet en Wet economische delicten

Daarom brengt de nieuwe Richtlijn wijzigingen aan op Richtlijn 2001/83/EG, door daar bepalingen aan toe te voegen die gericht zijn op de versterking van de legale distributieketen. In Nederland is Richtlijn 2001/83/EG geïmplementeerd in de Geneesmiddelenwet (Gnw). De omzetting van Richtlijn 2011/62/EU heeft plaatsgevonden door wijzigingen aan te brengen aan de Gnw en de daaronder hangende regelingen. Daarnaast zullen bepaalde overtredingen worden aangemerkt als delicten in de zin van de Wet op de economische delicten (Wed).

 

Vervalsing van geneesmiddelen

Richtlijn 2011/62/EU beoogt primair te voorkomen dat vervalste geneesmiddelen in de legale distributieketen terecht komen. Met ‘vervalst’ doelt de Richtlijn op geneesmiddelen met een valse voorstelling van identiteit (naam, samenstelling, verpakking, etikettering), oorsprong (fabrikant, houder van de handelsvergunning, land van herkomst) of geschiedenis (blijkend uit de documentatie inzake distributie). Vervalsing is dus een zeer ruim begrip.

 

Consumenten moeten kunnen vertrouwen in schone distributieketen

Vervalste geneesmiddelen worden op verschillende manieren aan de consument aangeboden en vormen een (potentieel) gevaar voor de volksgezondheid. Zij zijn dikwijls niet van echte geneesmiddelen te onderscheiden en de kwaliteit is doorgaans zeer slecht. Consumenten moeten er evenwel op kunnen vertrouwen dat de legale distributieketen schoon is en dat ook blijft. Dat geldt zowel voor farmaceutica als voor medische hulpmiddelen en diagnostische tools. Daarom stelt 2011/62/EU nadere regels ter versterking van de legale distributieketen. Deze regels zijn voor Nederland dus terug te vinden in de Geneesmiddelenwet en aanverwante regelingen. 

 

Geneesmiddelenwetgeving: Enkele hoofdelementen

In de eerste plaats worden de reeds bestaande verplichtingen door Richtlijn 2011/62/EU aangescherpt. Daarnaast wordt een aantal nieuwe verplichtingen in het leven geroepen voor actoren die tot dusver niet zelfstandig onder de geneesmiddelenwetgeving vielen. In concreto gaat het om ‘bemiddelaars’ in geneesmiddelen en farmaceutica fabrikanten, importeurs en groothandelaars van werkzame stoffen.

 

Ook werkzame stoffen of API’s vallen voortaan binnen het bereik van de Richtlijn

Richtlijn 2011/62/EU introduceert óók regels ten aanzien van werkzame stoffen oftewel API's die gebruikt worden bij de vervaardiging van farmaceutica. Voorheen rustte in hoofdzaak op de geneesmiddelenfabrikant de verplichting om zich te vergewissen van de kwaliteit van door hem gebruikte werkzame stoffen. Nu worden de fabrikanten en importeurs daar ook zelf mee belast. Daarnaast mogen werkzame stoffen van buiten de EU enkel nog worden ingevoerd binnen de EU indien aan een aantal randvoorwaarden is voldaan. Zo moet men zorg dragen voor een schriftelijke verklaring van de bevoegde autoriteit van het exporterende land over de fabrikant en fabricage.

 

Veiligheidskenmerken op verpakking

Importeurs, fabrikanten en groothandelaren moeten hun activiteiten steeds vooraf melden. Daarnaast is men nu verplicht om veiligheidskenmerken aan te brengen op de verpakking van geneesmiddelen en wordt de verkoop op afstand van geneesmiddelen met extra waarborgen omkleed.

 

Good Manufacturing Practices (GMP) voor Active Pharmaceutical Ingredients

Active Pharmaceutical Ingredients (API’s) zijn de werkzame bestanddelen van een bepaald geneesmiddel. De vervaardiging van werkzame stoffen in farmaceutica zijn door de Europese wetgever onderworpen aan Good Manufacturing Practices.

Een aantal kwaliteitsborgende maatregelen wordt door de Europese Commissie uitgewerkt op detailniveau via gedelegeerde handelingen of uitvoeringshandelingen. De voorschriften inzake goede vervaardigingspraktijken van werkzame stoffen (GMP), evenals voorschriften inzake goede distributiepraktijken (GDP) zijn geïmplementeerd in de Regeling Geneesmiddelenwet (RegGnw). Tevens worden in de RegGnw nader uitgewerkt:

• Een geformaliseerde risicobeoordeling bij het gebruik van hulpstoffen;
• Beginselen die van toepassing zijn op inspecties van de productie- en distributieketen;
• Beginselen die van toepassing zijn op inspecties inzake geneesmiddelenbewakingstaken
• Veiligheidskenmerken die op verpakkingen moeten worden aangebracht;
• Uitvoeringshandelingen met betrekking tot het gemeenschappelijk logo van verkoop op afstand.

 

Systematiek van vervaardiging en distributie geneesmiddelen

 

Vervaardiging geneesmiddelen

De vervaardiging van geneesmiddelen evenals deinvoer van geneesmiddelen vanuit derde landen is uitsluitend toegestaan aan vergunninghoudende fabrikanten. Vergunningen worden verleend door het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS), waarbij deze taak in mandaat is opgedragen aan het CIBG, een agentschap van het ministerie van VWS dat belast is met het onderhoud van registraties en de afgifte van vergunningen op het terrein van de gezondheidszorg.

De belangrijkste eis voor de afgifte van een fabrikantenvergunning is dat de aanvrager voldoet aan de voorschriften inzake GMP.

Deze voorschriften zijn vastgelegd in een richtsnoer van de Europese Commissie. Een aanvragende fabrikant of farmaceutisch ondernemer moet aantonen dat hij voldoet aan gedetailleerde voorschriften op het gebied van inrichting van productieruimten, opleiding van personeel alsook verificatie en documentatie van de herkomst van grondstoffen en werkzame stoffen en de vrijgifte van charges geneesmiddelen.

 

Inspectie voor de Volksgezondheid

Het staatstoezicht op de volksgezondheid is opgedragen aan de Inspectie voor de Volksgezondheid (IGZ). Het IGZ toetst vooraf of een aanvragende fabrikant voldoet aan GMP en adviseert de minister over de aanvraag. Achteraf controleert het IGZ periodiek of GMP-voorschriften worden nageleefd. 

 

Distributie geneesmiddelen: good distribution practices

Ook de groothandel en distributie van geneesmiddelen is voorbehouden aan vergunninghoudende groothandelaars. Deze vergunning wordt eveneens verleend door de minister van VWS (in mandaat door CIBG). Een groothandelaar dient te voldoen aan GDP-voorschriften, die eveneens door de Europese Commissie zijn vastgesteld en doorwerken in de nationale wetgeving.

 

Traceerbaarheid van geneesmiddelencharges

Een belangrijke eis van GDP is de traceerbaarheid van geneesmiddelencharges. Dit met het oog op het eventueel terugroepen van charges geneesmiddelen (‘product recalls’) die niet conform de geldende eisen zijn geproduceerd (vervuiling, beschadiging) en die zich reeds in de handel bevinden.

Ook bij deze vergunningen is sprake van een toetsing vooraf en een controle achteraf door de IGZ.

 

Werkzame stoffen en Active Pharmaceutical Ingredients of API’s

Fabrikanten en groothandelaars van Active Pharmaceutical Ingredients (tevens bemiddelaars) zijn te beschouwen als nieuwe actoren in de Gnw. Deze nieuwe actoren worden belast met een aantal verplichtingen voorafgaand aan en tijdens hun activiteiten inzake de werkzame bestanddelen.

Voor fabrikanten zijn met name de verplichtingen zoals opgenomen onder hoofdstuk 3a van de Gnw van belang, nu dit hoofdstuk is gewijd aan de verplichtingen voor fabrikanten van werkzame stoffen.

Ik citeer in dit verband uit hoofdstuk 3a van de Geneesmiddelenwet:

‘Hoofdstuk 3a. Fabrikanten en groothandelaars van werkzame stoffen

Artikel 38

    1 Het is verboden om zonder registratie werkzame stoffen te bereiden, in te voeren, af te leveren, uit te voeren, dan wel te verhandelen.

    2 Registratie als bedoeld in het eerste lid vindt plaats door middel van inschrijving in een door Onze Minister bijgehouden register door middel van een door Onze Minister beschikbaar te stellen registratieformulier. Over de registratie en het toegankelijk maken van registratiegegevens ter uitvoering van richtlijn 2001/83 worden bij ministeriële regeling nadere regels gesteld.

Artikel 38a

    1 Onze Minister bevestigt de datum van ontvangst van het registratieformulier, bedoeld in artikel 38, tweede lid.

    2 De fabrikant of groothandelaar van werkzame stoffen vangt niet eerder aan met een activiteit als bedoeld in artikel 38, eerste lid, dan 60 dagen na de datum van ontvangst, bedoeld in het eerste lid.

    3 Onverminderd het bepaalde in hoofdstuk 11 van deze wet, kan het Staatstoezicht op de volksgezondheid op basis van een risicobeoordeling een inspectie naar aanleiding van het registratieformulier, bedoeld in het eerste lid, uitvoeren. Indien tot laatstgenoemde inspectie wordt besloten, stelt Onze Minister de fabrikant of groothandelaar van werkzame stoffen daarvan in kennis binnen 60 dagen na de datum van ontvangst, bedoeld in het eerste lid. In afwijking van het tweede lid vangt de fabrikant of groothandelaar niet aan met de desbetreffende activiteit dan nadat Onze Minister daartoe uitdrukkelijk toestemming heeft verleend.

Artikel 38b

    1 De fabrikant of groothandelaar van werkzame stoffen draagt ervoor zorg dat het bereiden, invoeren, afleveren, uitvoeren, dan wel verhandelen geschiedt overeenkomstig de bij ministeriële regeling aan te wijzen voorschriften inzake goede vervaardigingspraktijken van werkzame stoffen, onderscheidenlijk de voorschriften inzake goede distributiepraktijken van werkzame stoffen.

    2 De fabrikant van werkzame stoffen neemt bij de invoer van werkzame stoffen artikel 46ter, tweede en derde lid, van richtlijn 2001/83 in acht.

    3 Van het bepaalde in het tweede lid kan Onze Minister ontheffing verlenen volgens bij ministeriële regeling te stellen regels.

Artikel 38c

    1 De fabrikant of groothandelaar van werkzame stoffen verstrekt jaarlijks aan Onze Minister een overzicht van wijzigingen die hebben plaatsgevonden in de gegevens die hij bij registratie heeft verstrekt.

    2 In afwijking van het tweede lid meldt de fabrikant of groothandelaar van werkzame stoffen wijzigingen die gevolgen kunnen hebben voor de kwaliteit of veiligheid van de betreffende werkzame stoffen onmiddellijk aan Onze Minister.

Artikel 38d

Indien de fabrikant of groothandelaar van werkzame stoffen niet voldoet aan het bepaalde bij of krachtens dit hoofdstuk, kan Onze Minister de registratie, bedoeld in artikel 38, doorhalen.’

 

Werkzame stoffen

Werkzame stoffen zijn bestanddelen van een geneesmiddel die het farmacologisch, immunologisch of metabolisch effect bewerkstelligen. Volgens de Memorie van Toelichting is de werkzame stof  het cruciale bestanddeel van het geneesmiddel. Ook ‘Active Pharmaceutial Ingredients’ of API’s vallen binnen het bereik van de term ‘werkzame stof’. Vanuit wetstechnisch oogpunt  valt de productie en distributie van API’s daarmee zonder meer onder de werkingssfeer van Richtlijnen 2001/83/EG en 2011/62/EU, de Gnw en de RegGnw. 

Voor fabrikanten van API’s betekent dit een belangrijke wijziging ten opzichte van de situatie vóór 2011.

 

Good Manufacturing Practices: controlemechanismen

Het vereist niet zelden een heroriëntering op de wijze waarop men gewoon was te werken. Controlemechanismen moeten immers ‘on point’ en praktisch uitvoerbaar zijn. Daarnaast is het van belang om de registratie en administratie op orde te hebben. GMP vereist een vorm van track-and-tracing of serialisatie: adequate en nauwkeurige administratie en registratie is van het grootste belang. Regelmatig zien we dat ook bedrijfsprotocollen aanpassing behoeven vanwege de wettelijke eisen van Good Manufacturing Practices.  

Een en ander vraagt in de regel veel van een fabrikant en de medewerkers op de werkvloer. Kunt u professionele ondersteuning gebruiken? Vraag ons om advies!